Согласно отчету Американской ассоциации исследований рака, достижения в области инновационных методов лечения, медицинских исследований, профилактики и раннего выявления рака снизили смертность от рака на 33% и спасли более 3,8 миллиона жизней за последние три десятилетия. Недавно BioSpace опубликовала доклад «10 лучших потенциальных лекарств для лечения рефрактерных опухолей», сосредоточив внимание на новых технологиях, таких как моноклональные антитела, ADC, противоопухолевые вакцины и т. д. В этой статье собраны и проанализированы текущие достижения в области этих 10 лучших лекарств для справки в отрасли.
Рак легких
1. Непатентованное название Тагриссо: осимертиниб.
Тагриссо — это пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR-TKI), который был одобрен в США, Японии, Китае и Европейском Союзе в качестве терапии первой линии у пациентов с местно-распространенным заболеванием. или метастатический НМРЛ с EGFRm; и лечение второй линии пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых выявлена мутация EGFR T790M.
Данные исследования ADAURA фазы III показали, что Тагриссо значительно продлевает выживаемость без прогрессирования (ВБП) и снижает риск рецидива заболевания или смерти на 80% по сравнению с плацебо в качестве послеоперационной адъювантной терапии у пациентов с ранней стадией (стадия IB/II/ IIIA) EGFRm НМРЛ, перенесший полную резекцию опухоли.
2. Непатентованное название Тецентрика: атезолизумаб, ателизумаб.
Рисунок 2. Схематическое изображение механизма действия Тецентрика.
Tessage — инновационное моноклональное антитело для иммунотерапии опухолей. В отличие от иммунотерапии опухолей, специфично нацеленной на PD1, Tysage, связываясь с белком PD-L1 на поверхности опухолевых клеток и на поверхности инфильтрирующих опухоль иммунных клеток, не только препятствует связыванию PD-L1 с PD-1 рецептор, но также предотвращает связывание PD-L1 с рецептором B7.1, что не только помогает иммунной системе человека распознавать опухолевые клетки, но также дополнительно активирует Т-клетки иммунной системы человека для атаки на опухолевые клетки. .13 февраля 2020 года NMPA официально одобрила применение Тисанчи в сочетании с химиотерапией в качестве первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии.
Результаты клинического исследования фазы III IMpower133 показали, что при медиане наблюдения 13,9 месяцев медиана ОВ (общая выживаемость) составила 12,3 месяца и 10,3 в группах атилизумаба и плацебо соответственно, а медиана ВБП составила 5,2 месяца и 10,3 месяца. 4,3 месяца соответственно. Исследование IMpower133 было досрочно прекращено из-за очень хорошей эффективности, при этом ОВ и ВБП достигли положительных результатов при промежуточном анализе.
Колоректальный рак
Непатентованное название Джемперли: Достарлимаб-gxly, Достарлимаб.
Рисунок 3. Принципиальная схема механизма действия добтализумаба.
Достарлимаб-gxly представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое с высоким сродством связывается с рецептором PD-1 на Т-клетках и предотвращает его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, тем самым блокируя активность PD-1 и снижая рост опухоли.
Одноцентровое клиническое исследование фазы II, оценивающее эффективность и безопасность Достарлимаба у пациентов со стадией рака прямой кишки II или III с dMMR (восстановление дефектного несоответствия), проводилось с применением монотерапии Достарлимабом каждые 3 недели в течение 6 месяцев. Первичными конечными точками были устойчивая полная клиническая ремиссия через 12 месяцев после завершения лечения Достарлимабом или патологическая полная ремиссия после завершения лечения Достарлимабом с лучевой терапией или без нее, а также общая ремиссия на фоне неоадъювантного лечения Достарлимабом с лучевой терапией или без нее. В общей сложности 12 пациентов завершили лечение Достарлимабом и находились под наблюдением в течение не менее 6 месяцев. Результаты исследования показали, что у 12 пациентов наблюдалась полная клиническая ремиссия, при этом опухоли не были выявлены при магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии с 18F-дезоксиглюкозой, эндоскопии, ректальной биопсии или биопсии. Нежелательных явлений степени 3-4 не наблюдалось.
2.ЖИРНЫЙ-100
Рисунок 4. Химическая структура BOLD-100.
BOLD-100 — это потенциально «первый в своем классе» низкомолекулярный препарат на основе рутения, который вызывает остановку клеточного цикла G2/M, блокаду синтеза ДНК и апоптоз по митохондриальному пути.BOLD-100 обладает высокой эффективностью. потенциал нацеливания на опухоли, прочно связывается с белками сыворотки, такими как альбумин и трансферрин, и активируется в редукционной опухолевой среде. сывороточные белки, такие как альбумин и трансферрин, которые прочно связываются и активируются в редукционной опухолевой среде.
В клинических исследованиях фазы 1b/2, проведенных в нескольких странах и регионах, BOLD-100 оценивалась в сочетании с режимами химиотерапии FOLFOX у пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта. В клинике медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяцев, общая выживаемость — 15 месяцев, общий уровень ремиссии — 22%, а уровень контроля заболевания — 89% у 13 пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта (которые получили в среднем 4 линии терапии).
Рак молочной железы
1. Непатентованное название Dato-DXd: датопотамаб, дерукстекан, датоботумаб.
Dato-DXd, разработанный с использованием запатентованной технологии ADC DXd Daiichi Sankyo, является одним из трех основных ADC в полевой линии Daiichi Sankyo в области онкологии и самой передовой программой на научной платформе ADC компании AstraZeneca. Dato-DXd — это препарат, связанный с антителами, нацеленный на TROP2, и состоит из гуманизированного моноклонального антитела IgG1 против TROP2, связанного через расщепляемый тетрапептидный линкер с полезной нагрузкой ингибитора топоизомеразы I (производное камптотецина).
Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет примерно 15% случаев рака молочной железы и связан с более высокой частотой рецидивов заболевания и худшим прогнозом, чем другие подтипы рака молочной железы. Результаты клинического исследования I фазы TROPION-PanTumor01 продемонстрировали объективная частота ремиссии 32% для Dato-DXd с управляемым профилем безопасности. Результаты клинического исследования Ib/II фазы показали, что Dato-DXd в сочетании с дуваризумабом продемонстрировал высокую объективную частоту ремиссии - 73,6% при лечении первой линии метастатического тройного негативного рака молочной железы.
Недавно Daiichi Sankyo и AstraZeneca сообщили о положительных результатах исследования Dato-DXd фазы III. Статистически значимые и клинически значимые улучшения были продемонстрированы у 733 ранее леченных пациенток с неоперабельным или метастатическим hr-положительным, ее2-отрицательным раком молочной железы. Подробные результаты будут представлены на предстоящей медицинской конференции.
2. БД-1303
DB-1303 состоит в основном из биоаналога трастузумаба, стабилизированного ферментативно расщепляемого пептидного соединения и запатентованного ингибитора топоизомеразы I, P1003. Доклинические результаты показывают, что DB-1303 проявляет мощное ингибирующее действие и противоопухолевую активность как в HER2-положительных, так и в HER2-низкоэкспрессирующих клетках и моделях опухолей, а также демонстрирует дозозависимое ингибирование роста опухоли и регрессия с широким терапевтическим окном на моделях опухолей. В настоящее время FDA США предоставило DB-1303 статус ускоренной процедуры.
На ежегодном собрании ASCO в этом году последние клинические данные фазы 1/2a для HER2 ADC (DB1303) показали, что 85 пациентов получали шесть уровней дозы DB-1303, и среди всех пациентов DCR для уровня контроля заболевания составил 88,5%; для пациентов с РМЖ HER2+ и РМЖ с низкой экспрессией HER2 DCR составлял 96,2% и 84,6% соответственно. В предстоящем исследовании III фазы будет оценена эффективность и безопасность DB-1303 в качестве химиотерапии примерно у 466 пациентов.
Рак желудка
Золбетуксимаб
Золбетуксимаб — первое в своем классе моноклональное антитело против клаудина 18.2 (CLDN18.2) для лечения первой линии пациентов с CLDN18.2-положительной, HER2-отрицательной, местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой. желудка или желудочно-пищеводного перехода (ГЭП). 6 июля 2023 г. заявка на получение биологической лицензии на золбетуксимаб (BLA) была принята FDA и получила статус приоритетного рассмотрения. Если этот BLA будет одобрен, золбетуксимаб станет первым препаратом, нацеленным на CLDN18.2-, одобренным для продажи в США.
23 марта 2023 года компания «Астеллас» объявила о положительных результатах третьего этапа клинического исследования золбетуксимаба в сочетании с химиотерапией для лечения первой линии местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака желудка или аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода у пациентов, получающих Клаудин18.{{ 5}}положительно, а ЕЕ2-отрицательно. Комбинированная терапия золбетуксимабом и CAPOX, комбинированным режимом из двух препаратов, включающим капецитабин и оксалиплатин, снизила риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов до 31,3 процента по сравнению с группой плацебо. У пациентов, получавших комбинированную терапию золбетуксимабом, выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 8,21 месяца по сравнению с ВБП в группе плацебо, равной 6,80 месяца. Кроме того, комбинированная терапия золбетуксимабом также значительно продлила общую выживаемость (ОВ): медиана выживаемости составила 14,39 месяцев в группе золбетуксимаба по сравнению с 12,16 месяцев в группе плацебо.
2. ДКН-01
DKN-01 — это аналог гуманизированного моноклонального антитела, который специфически связывается и ингибирует передачу сигналов на пути DKK1, остеогормона скелета, участвующего в иммунном уклонении от опухолей и метастазов в кости, а также иммуносупрессивного фактора при раке желудка. FDA предоставила DKN-01, антагонисту, нацеленному на новую мишень DKK1, статус Fast Track для лечения пациентов с раком желудка и аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода (GEJ) с высокой экспрессией DKK1.
Антитело Диккопфа-1 (DKK1) DKN-01 использовалось в сочетании с тирилизумабом и химиотерапией для лечения первой линии пациентов с раком желудка и желудочно-пищеводного перехода, с объективной частотой ремиссии у 68% пациентов. которые прошли полный цикл лечения. В частности, у пациентов с высокой экспрессией DKK1 объективная частота ремиссии составила 90%.
Хотя HER{0}}целевые препараты оказывают хорошее воздействие при раке желудка, HER{1}}положительные пациенты с раком желудка в Китае составляют лишь около 10%, поэтому сфера применения узка. Эффективность иммунотерапии PD-1 при раке желудка также носит более общий характер. За последние три десятилетия не было достигнуто большого прогресса в лечении рака желудка, и DKN-01 может стать самым большим прогрессом в лечении рака желудка за последние три десятилетия.
Противоопухолевая вакцина
1. Тедопи
Тедопи — это неоэпитопная вакцина, в которой используется таргетный подход к борьбе с гетерогенностью опухоли путем выбора хорошо выраженных антигенных детерминант, обнаруженных во многих типах опухолей. Из пяти опухолеассоциированных антигенов CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 и MAGE-A, которые, как известно, часто экспрессируются в клетках рака легких, ученые выбрали и оптимизировали девять новых эпитопов (эпитопов CTL). плюс один эпитоп Pan-DR для формирования запатентованной комбинации, т.е. вакцины Тедопи, которая индуцирует и стимулирует цитотоксические Т-клетки распознавать и атаковать раковые клетки, а также увеличивает интенсивность и продолжительность их ответа.
Рак легких в настоящее время является раком номер один в мире по заболеваемости и смертности, и, несмотря на появление различных новых таргетных препаратов и иммунотерапевтических агентов, лечение рака легких после лекарственной устойчивости в реальном клиническом применении становится еще более сложным и отчаянным. Тедопи добился положительных результатов в клиническом исследовании фазы III (Атланте 1) при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Все пациенты, включенные в вакцину Тедопи второй или третьей линии после резистентности или неэффективности ингибиторов иммунных контрольных точек, достигли годовой общей выживаемости в 46%, что намного превышает заранее установленный показатель в 25% и на десять процентных пунктов выше, чем у пациентов, получавших стандартные схемы химиотерапии.
2. мРНК-4157
мРНК-4157 (персонализированная вакцина против меланомы) — это персонализированная антигенная раковая вакцина de novo, инкапсулированная в липидные наночастицы, которая кодирует до 34 антигенов de novo. Вакцина мРНК-4157 разработана с целью стимуляции иммунного ответа путем генерации Т-клеточного ответа на основе мутационных характеристик опухоли пациента. В марте 2023 года мРНК-вакцина получила одобрение FDA на революционную терапию.
Результаты клинического исследования фазы IIb показали, что у пациентов с меланомой III/IV стадии с высоким риском рецидива после полной резекции комбинированная терапия способна снизить риск рецидива или смерти на 44 % по сравнению с ПД.-1 только моноклональные антитела (Кейтруда). 12-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе лечения Кейтрудой в сочетании с мРНК-4157 составила 83,4% по сравнению с 77,1% в группе лечения одной Кейтрудой. Через 18 месяцев эти показатели составили 78,6% и 62,2% соответственно. Этот результат позволяет предположить, что комбинация мРНК-вакцины + ингибитора иммунных контрольных точек может стать новым подходом к продлению жизни пациентов с меланомой высокого риска.
Использованная литература:
1. 10 многообещающих методов лечения трудноизлечимых видов рака, https://www.biospace.com.
2. FDA одобрило первую адъювантную терапию для наиболее распространенного типа рака легких, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, 18 декабря 2020 г.
3. tecentriq — иммунотерапия рака при НМРЛ, https://www.tecentriq.com.
4. Исследование Джемперли (достарлимаб) RUBY фазы III достигло своей основной конечной точки в запланированном промежуточном анализе у пациенток с первично-распространенным или рецидивирующим раком эндометрия. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics представляет на ASCO 2023 положительные промежуточные результаты 2-й фазы лечения BOLD-100 при распространенном раке желудка и желчных путей. https://www.biospace.com.
6. Дент Р.А., Сескон Д.В., Бачелот Т. ТРОПИОН-Breast02: Датопотамаб дерукстекан при локально рецидивирующем неоперабельном или метастатическом тройном негативном раке молочной железы. Будущий Онкол. 1 августа 2023 г.
7. Кэтлин Н. Мур, Дхануша Сабанатан, Ицюнь Ду, Безопасность и эффективность DB-1303 у пациентов с распространенными/метастатическими солидными опухолями: многоцентровое открытое первое исследование фазы 1/2a на людях. .Журнал клинической онкологии 2023 41:16 3023.
8. Новое таргетное лечение перспективно для некоторых пациентов с раком желудка. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics предоставляет обновленную информацию о нормативных актах по Tedopi®, противораковой вакцине на поздней стадии клинической разработки рака легких после неудачной иммунотерапии. https://www.biospace.com.